Xalkori

Akcia

Selektívny inhibítor ALK tyrozínkinázového receptora (RTK) s malými molekulami a jeho onkogénne varianty (t.j. fúzia ALK a vybrané mutácie ALK) a RTK inhibítor receptora hepatocytového rastového faktora. Krizotinib vykazuje v biochemických testoch inhibíciu ALK a c-Met kinázy závislú od koncentrácie a v bunkových testoch inhibuje fosforyláciu a modulované kinázy závislé fenotypy. Krizotinib vykazoval silnú a selektívnu inhibičnú aktivitu na rast a indukoval apoptózu v bunkových líniách nádoru ovplyvnených udalosťami fúzneho typu ALK (vrátane EML4-ALK a NPM-ALK) alebo amplifikáciou lokusu génu ALK alebo MET. Krizotinib preukázal protinádorovú účinnosť vrátane významnej cytoreduktívnej protinádorovej aktivity u myší po xenograftových nádoroch exprimujúcich fúzne proteíny ALK. Protinádorová účinnosť krizotinibu bola závislá od dávky a korelovala s farmakodynamickou inhibíciou fosforylácie fúznych proteínov ALK (vrátane EML4-ALK a NPM-ALK) v nádoroch in vivo. Po podaní jednej perorálnej dávky nalačno dosiahne absorpcia krizotinibu vrcholové koncentrácie v priebehu 4 - 6 hodín. Pri dávkovaní dvakrát denne sa rovnovážny stav dosiahol do 15 dní. Absolútna biologická dostupnosť krizotinibu sa odhadovala na 43% po jednorazovej perorálnej dávke 250 mg. Z 91% sa viaže na plazmatické bielkoviny. Štúdie in vitro preukázali, že CYP3A4 / 5 boli hlavnými enzýmami podieľajúcimi sa na metabolickom klírense krizotinibu. Hlavné metabolické cesty u ľudí boli oxidácia piperidínového kruhu na krizotinib laktám a O-dealkylácia, po ktorej nasledovala konjugácia O-dealkylovaných metabolitov 2. fázy. T0,5 je 42 hodín. 53% a 2,3% podanej dávky krizotinibu sa objavilo nezmenené vo výkaloch a v moči.

Dávkovanie

Ústne. Pri kvalifikácii pacientov na liečbu sa musí vykonať presný a validovaný test na ALK alebo ROS1. Posúdenie ALK-pozitívneho alebo ROS1-pozitívneho NSCLC by sa malo vykonať v laboratóriách s preukázanými skúsenosťami so špecializovanou technológiou, ktorá sa pri týchto testoch používa. Dospelí: 250 mg dvakrát denne, liečba má pokračovať až do progresie ochorenia alebo do neprijateľnej toxicity. Po objektívnej progresii ochorenia u niektorých pacientov možno zvážiť predĺženie liečby, nebol však preukázaný žiadny ďalší prínos. Ak sa vynechá dávka, liek sa má užiť čo najskôr, pokiaľ to nie je menej ako 6 hodín do ďalšej dávky. Úprava dávky. V závislosti na individuálnej bezpečnosti a znášanlivosti môže byť potrebné prerušenie liečby alebo zníženie dávky. Ak je potrebné zníženie dávky, dávka sa má znížiť na 200 mg dvakrát denne. Ak je potrebné ďalšie zníženie dávky, možno ju upraviť na 250 mg jedenkrát denne s prihliadnutím na individuálnu bezpečnosť a znášanlivosť. Pre hematologické nežiaduce reakcie (okrem lymfopénie): Stupeň 3 - liečba sa má vysadiť až do stupňa ≤ 2, potom sa má pokračovať v rovnakom dávkovacom režime; 4. stupeň - prerušte liečbu na stupeň ≤2, potom sa vráťte na 200 mg dvakrát denne a v prípade relapsu prerušte liečbu na stupeň ≤2, potom sa vráťte na 250 mg jedenkrát denne, potom natrvalo ukončite liečbu na stupeň ≤2. Pre recidívu 4. stupňa. V prípade nehematologickej toxicity: zvýšenie ALT alebo AST stupňa 3 alebo 4 so zvýšením celkového bilirubínu stupňa ≤ 1. - Prerušte liečbu až do stupňa ≤1. alebo východisková hodnota, potom sa vráťte k 200 mg dvakrát denne; Zvýšenie ALT alebo AST stupňa 2, 3 alebo 4 so súčasným zvýšením celkového bilirubínu 2., 3. alebo 4. stupňa (pri absencii cholestázy alebo hemolýzy) - liečbu trvale vysaďte; zápal pľúc ľubovoľného stupňa (nesúvisí s progresiou NSCLC, inými pľúcnymi chorobami, infekciou alebo radiačným účinkom) - v prípade podozrenia prerušte liečbu a v prípade diagnostikovania ju natrvalo prerušte; Predĺženie QTc stupňa 3 - prerušte liečbu až do stupňa ≤ 1, potom sa vráťte na 200 mg dvakrát denne; Predĺženie QTc stupňa 4 - natrvalo ukončiť liečbu; Bradykardia 2. alebo 3. stupňa - prerušte liečbu až do stupňa ≤ 1 alebo srdcovej frekvencie 60 alebo vyššej, vyhodnoťte súbežné podávanie bradykardie aj antihypertenzív - ak je bradykardia vyvolaná a prerušená alebo je dávka upravená , obnovte predtým použitú dávku krizotinibu, ak je stupeň ≤ 1 alebo srdcová frekvencia 60 alebo vyššia, a ak nebola zistená príčina bradykardie alebo nebolo prerušené podávanie lieku alebo bola upravená dávka, pokračujte v liečbe krizotinibom v zníženej dávke. dávka po dosiahnutí stupňa ≤ 1 alebo srdcovej frekvencie 60 alebo vyššej; Bradykardia 4. stupňa - trvale prerušte liečbu, ak nie je známa príčina bradykardie, ktorá zo súbežne užívaných liekov; Ak sa určí základná príčina bradykardie a jej dávka sa preruší alebo sa jej dávka upraví, obnovte liečbu dávkou 250 mg jedenkrát denne po dosiahnutí stupňa ≤ 1 alebo srdcovou frekvenciou 60 alebo vyššou, s častým sledovaním; Poruchy oka 4. stupňa (strata zraku) - ukončite liečbu. Špeciálne skupiny pacientov. U pacientov s miernym poškodením funkcie pečene alebo u starších pacientov nie je potrebná úprava začiatočnej dávky krizotinibu. U pacientov so stredne ťažkou poruchou funkcie pečene je odporúčaná začiatočná dávka 200 mg dvakrát denne. U pacientov so závažne zníženou funkciou pečene je odporúčaná začiatočná dávka 250 mg jedenkrát denne. U pacientov so závažným poškodením funkcie obličiek, ktorí nevyžadujú peritoneálnu dialýzu alebo hemodialýzu, sa má úvodná dávka krizotinibu užívaného perorálne znížiť na 250 mg jedenkrát denne. Po najmenej 4 týždňoch liečby možno dávku zvýšiť na 200 mg dvakrát denne v závislosti od individuálnej bezpečnosti a znášanlivosti. Liek sa môže podávať s jedlom alebo bez jedla. Vrchnáky. nedrvte, nerozpúšťajte a neotvárajte.

Indikácie

Liečba prvej línie dospelých pacientov s ALK-pozitívnym (ALK-pozitívnym NSCLC) (prestavby v géne pre kinázu anaplastického lymfómu) nemalobunkového karcinómu pľúc (ALK-pozitívneho).Liečba dospelých pacientov s predtým liečeným ALK pozitívnym pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc. Liečba dospelých pacientov s pokročilým nemalobunkovým karcinómom pľúc pozitívnym na ROS1.

Prevencia

Liekmi indukovaná hepatotoxicita vedúca k smrti bola v klinických štúdiách hlásená u menej ako 1% pacientov, ako aj súčasné zvýšenie ALT na viac ako 3-násobok ULN (horná hranica normálu) a celkového bilirubínu na viac ako 2-násobok ULN bez zvýšenia aktivita alkalickej fosfatázy. Zvýšenie laboratórnych parametrov 3. a 4. stupňa bolo spravidla asymptomatické a po prerušení liečby ustúpilo. Zvýšenie transamináz sa zvyčajne vyskytlo v priebehu prvých 2 mesiacov liečby. Používajte opatrne u pacientov s poškodením funkcie pečene. Mali by sa vykonávať pečeňové funkčné testy vrátane meraní ALT, AST a celkového bilirubínu dvakrát mesačne počas prvých 2 mesiacov liečby, potom potom každý mesiac a podľa klinickej indikácie, s častejším testovaním na zvýšenie stupňa 2. 3 a 4 V klinických štúdiách bolo 1% pacientov spojené s rozvojom ťažkej, život ohrozujúcej alebo smrteľnej pneumónie u 1% pacientov. Pacienti majú byť sledovaní kvôli vývoju respiračných príznakov naznačujúcich zápal pľúc. Ak existuje podozrenie na zápal pľúc, liečba sa má prerušiť. Je potrebné vylúčiť ďalšie príčiny zápalu pľúc a liečbu pacientov s pneumóniou spojenou s liečbou treba natrvalo ukončiť. Ďalej bolo pozorované predĺženie QTc intervalu, čo môže viesť k zvýšenému riziku ventrikulárnej tachyarytmie (napr. Torsade de pointes) alebo k náhlej smrti. Riziko predĺženia QTc môže byť väčšie u pacientov užívajúcich súbežne antiarytmiká a u pacientov s už existujúcim ochorením srdca, bradykardiou alebo poruchami elektrolytov (napr. Sekundárne pri hnačkách a zvracaní); u týchto pacientov je potrebná opatrnosť a počas užívania lieku je potrebné pravidelne monitorovať elektrokardiogramy a elektrolyty. Súbežnému použitiu krizotinibu s inými liekmi, ktoré spomaľujú srdcovú frekvenciu (napr. Betablokátory, blokátory kalciových kanálov iné ako dihydropyridín, ako je verapamil a diltiazem, klonidín, digoxín), je potrebné sa vyhnúť, pokiaľ je to možné, kvôli zvýšenému riziku symptomatickej bradykardie. Je potrebné pravidelne monitorovať srdcovú frekvenciu a krvný tlak. Odporúčania na liečbu u pacientov, u ktorých sa vyvinie symptomatická bradykardia, nájdete v časti Dávkovanie. V klinických štúdiách a po uvedení na trh boli hlásené závažné, život ohrozujúce alebo smrteľné vedľajšie účinky, ako je zlyhanie srdca. U pacientov s už existujúcimi srdcovými poruchami alebo bez nich, ktorí dostávajú krizotinib, je potrebné sledovať príznaky a príznaky srdcového zlyhania (dyspnoe, edém, rýchle zvýšenie hmotnosti v dôsledku zadržiavania tekutín). Ak sa tieto príznaky vyskytnú, je potrebné zvážiť dočasné zastavenie liečby, zníženie dávky alebo ukončenie liečby. Z dôvodu častých prípadov neutropénie a leukopénie sa má u pacientov sledovať klinicky indikovaný krvný obraz s nátermi, s abnormalitami 3. alebo 4. stupňa, horúčkou alebo infekciou, ktoré si vyžadujú častejšie opakované testy. Po uvedení krizotinibu na trh boli hlásené prípady gastrointestinálnej perforácie so smrteľnými následkami. Liek sa má používať opatrne u pacientov s rizikom gastrointestinálnej perforácie (napr. S anamnézou divertikulitídy, gastrointestinálnymi metastázami, súbežná liečba liekmi so známym rizikom gastrointestinálnej perforácie). Krizotinib sa má vysadiť u pacientov, u ktorých sa objaví gastrointestinálna perforácia. Monitorovanie funkcie obličiek sa odporúča u pacientov na začiatku a počas liečby krizotinibom. Osobitná opatrnosť je potrebná u pacientov s rizikovými faktormi alebo s anamnézou poruchy funkcie obličiek. U pacientov so závažným poškodením funkcie obličiek, ktorí nevyžadujú peritoneálnu dialýzu alebo hemodialýzu, sa má dávka krizotinibu upraviť. V prípade pretrvávajúcich alebo zhoršujúcich sa zrakových porúch je potrebné zvážiť oftalmologickú konzultáciu. K dispozícii sú obmedzené údaje o pacientoch s diagnostikovaným ALK-pozitívnym alebo ROS1-pozitívnym NSCLC iným ako adenokarcinóm, vrátane karcinómu dlaždicových buniek.

Nežiaduca činnosť

Veľmi časté: neutropénia, anémia, leukopénia, znížená chuť do jedla, neuropatia, dysgeúzia, rozmazané videnie, závraty, bradykardia, vracanie, nevoľnosť, hnačka, zápcha, bolesti brucha, zvýšené hladiny transamináz, vyrážka, únava, opuchy. Časté: hypofosfatémia, zlyhanie srdca, predĺženie QT intervalu na EKG, synkopa, intersticiálna pneumónia, ezofagitída, dyspepsia, zvýšenie alkalickej fosfatázy v krvi, cysta obličiek, zvýšenie kreatinínu v krvi, zníženie testosterónu v krvi. Menej časté: gastrointestinálna perforácia, zlyhanie pečene, akútne zlyhanie obličiek, zlyhanie obličiek.

Gravidita a laktácia

Nepoužívajte tento liek počas tehotenstva, pokiaľ si klinický stav ženy nevyžaduje liečbu. Liek môže poškodiť nenarodené dieťa, ak sa používa v tehotenstve. Štúdie na zvieratách preukázali reprodukčnú toxicitu. Tehotné ženy alebo ženy, ktoré otehotnejú počas liečby krizotinibom, a muži, ktorí sú tehotní počas liečby svojimi partnermi, by mali byť informovaní o možnom riziku pre plod. Nie je známe, či sa krizotinib a jeho metabolity vylučujú do materského mlieka. Počas užívania tohto lieku sa treba vyhnúť dojčeniu. Ženám vo fertilnom veku sa má odporučiť, aby počas užívania tohto lieku otehotneli. Počas liečby a najmenej 90 dní po ukončení liečby sa majú používať adekvátne antikoncepčné opatrenia. Plodnosť. Liek môže narušiť mužskú a ženskú plodnosť. Muži aj ženy by mali pred liečbou vyhľadať radu o ochrane plodnosti.

Interakcie

Súbežné podávanie krizotinibu so silnými inhibítormi CYP3A môže zvýšiť plazmatické koncentrácie krizotinibu; Je potrebné sa vyhnúť súbežnému použitiu silných inhibítorov CYP3A (niektoré proteázové inhibítory ako atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, sachinavir a niektoré azolové antimykotiká ako itrakonazol, ketokonazol a vorikonazol a niektoré makrolidy, napr. Klaritromycín, teloleitromycín a troleitromycín). Grapefruit a grapefruitový džús môžu tiež zvyšovať plazmatické koncentrácie krizotinibu a je potrebné sa im vyhnúť. Okrem toho nebol stanovený účinok inhibítorov CYP3A na expozíciu krizotinibu v rovnovážnom stave. Súbežné podávanie krizotinibu so silnými induktormi CYP3A môže znížiť plazmatické koncentrácie krizotinibu; Je potrebné sa vyhnúť súčasnému použitiu silných induktorov CYP3A, vrátane, ale bez obmedzenia na karbamazepín, fenobarbital, fenytoín, rifabutín, rifampicín a ľubovník bodkovaný. Okrem toho nebol stanovený účinok induktorov CYP3A na expozíciu krizotinibu v rovnovážnom stave. Je potrebné vyhnúť sa súčasnému podávaniu krizotinibu so substrátmi CYP3A s úzkym terapeutickým indexom vrátane alfentanilu, cisapridu, cyklosporínu, derivátov ergotamínu, fentanylu, pimozidu, chinidínu, sirolimu a takrolimu; Ak je nutná kombinovaná liečba, je potrebné vykonať dôkladné klinické sledovanie. Štúdie in vitro naznačujú, že krizotinib je inhibítorom CYP2B6, preto môže krizotinib zvyšovať plazmatickú koncentráciu súčasne podávaných prípravkov, ktoré sú metabolizované CYP2B6 (napr. Bupropión, efavirenz). Štúdie in vitro na ľudských hepatocytoch naznačujú, že krizotinib môže indukovať enzýmy regulované receptorom pregnanu X (PXR) a konštitutívnym receptorom androstanu (CAR) . Avšak pri súčasnom podávaní krizotinibu s midazolamom výskumného substrátu CYP3A4 sa nepozorovala žiadna indukcia in vivo. Pri podávaní krizotinibu s látkami, ktoré sú primárne metabolizované týmito enzýmami, je potrebná opatrnosť. Stojí za zmienku, že účinnosť súbežne užívaných perorálnych kontraceptív sa môže meniť. Inhibičný účinok krizotinibu na UGT, najmä na UGT1A1, nebol stanovený; Pri podávaní krizotinibu v kombinácii s UGT substrátmi, ako sú paracetamol, morfín alebo irinotekan, je potrebná opatrnosť. Na základe štúdií in vitro sa predpokladá, že krizotinib inhibuje intestinálne P-gp, preto podávanie krizotinibu s prípravkami, ktoré sú substrátmi P-gp (napr. Digoxín, dabigatran, kolchicín, pravastatín), môže zvýšiť ich terapeutický účinok a vyvolať vedľajšie účinky; Ak sa krizotinib podáva s týmito liekmi, odporúča sa dôkladné klinické sledovanie. V klinických štúdiách bolo s krizotinibom pozorované predĺženie QT; súbežné užívanie krizotinibu s liekmi, o ktorých je známe, že predlžujú QT interval, alebo s liekmi, ktoré môžu indukovať torsade de pointes (napr. trieda IA alebo antiarytmiká triedy III , ibutilid], metadón, cisaprid, moxifloxacín, neuroleptiká atď.); v prípade kombinovanej liečby s týmito liekmi sa má sledovať QT interval. V klinických štúdiách bola hlásená bradykardia, preto bola hlásená bradykardia, keď sa krizotinib používa v kombinácii so srdcovo spomaľujúcimi látkami (napr. Blokátory kalciových kanálov iné ako deriváty dihydropyridínu ako verapamil a diltiazem, betablokátory, klonidín, guanfacín, digoxín, inhibítory meflochínu, ) je potrebné postupovať opatrne kvôli riziku bradykardie.

Prípravok obsahuje látku: krizotinib