Philadelphia chromozóm vzniká v dôsledku spontánnej mutácie, ktorá sa vyskytne náhodne. Objav chromozómu Philadelphia bol prvým dôkazom v histórii medicíny, že genetika súvisela s rozvojom rakoviny. Čo je to chromozóm Philadelphia? Aké choroby môže sprevádzať? Aké sú účinky chromozómu Philadelphia?
Obsah
- Ako je organizovaný ľudský genetický materiál? Čo sú to chromozómy?
- Čo je to chromozóm Philadelphia?
- Prečo sa tvorí chromozóm Philadelphia?
- Filadelfský chromozóm a neoplastické procesy
- Úloha chromozómu Philadelphia v diagnostike a liečbe leukémií
Filadelfský chromozóm je porucha v organizácii ľudského genetického materiálu spojená s predispozíciou na vývoj rakoviny krvi - leukémií. V roku 1959 dvaja americkí vedci pôsobiaci vo Philadelphii študovali krvinky pacientov trpiacich chronickou myeloidnou leukémiou (CML). Pri vykonávaní experimentov si všimli prítomnosť abnormálne zostavených skrátených chromozómov. Táto odlišnosť, typická pre niektoré hematologické rakoviny, sa neskôr nazývala chromozóm Philadelphia.
Ako je organizovaný ľudský genetický materiál? Čo sú to chromozómy?
Predtým, ako sa budeme zaoberať podrobným popisom chromozómu Philadelphia, stojí za to stručne predstaviť správnu organizáciu ľudského genetického materiálu.
Každá bunka v našom tele má genetický kód - dvojitý reťazec DNA, ktorý obsahuje všetky informácie potrebné pre správny vývoj a činnosť tejto bunky. Nie je ťažké uhádnuť, že množstvo týchto informácií je obrovské, čo spôsobuje, že reťazec DNA je nepredstaviteľne dlhý. DNA v tejto forme by nemala šancu zapadnúť do bunkového jadra - musí byť preto špeciálne stlačená a zabalená. Tieto pevne skrútené „zväzky“ DNA sa nazývajú chromozómy.
Správne, každá bunka obsahuje sadu 23 párov chromozómov pre celkom 46 chromozómov. V každom páre sa jeden chromozóm dedí po matke a druhý po otcovi. Posledný pár chromozómov sa nazýva pohlavné chromozómy - sú to XX chromozómy u žien a XY chromozómy u mužov.
Každý chromozóm má množstvo génov, ktoré je možné v danom okamihu podľa potreby tela aktivovať alebo deaktivovať. Ktoré gény sú v aktivovanom stave, sa premieňa na skutočnú aktivitu bunky - či už sa momentálne množí, produkuje bielkoviny alebo odpočíva.
Ľudská DNA zabalená v chromozómoch zostáva neustále používaná - neustále kontroluje činnosť bunky. DNA môže byť zmenená a poškodená počas denných procesov bunkového jadra. Takéto zmeny v genetickom materiáli sa nazývajú mutácie.
Mutácie môžu mať rôznu veľkosť a následky. Určité minimálne distribuované mutácie často nemajú vôbec žiadny vplyv na život buniek. Veľké mutácie, ktoré menia štruktúru celých chromozómov, sa nazývajú štrukturálne chromozomálne aberácie.
Bunka má celý rad obranných systémov na neustále odstraňovanie vznikajúcich mutácií. Bohužiaľ, kvôli niektorým faktorom (napríklad starnutiu alebo faktorom prostredia, ako je ionizujúce žiarenie), môžu byť systémy na opravu DNA neúčinné. V takejto situácii sa mutácia stáva trvalou a môže viesť k rozvoju genetického ochorenia.
Čo je to chromozóm Philadelphia?
Philadelphia chromozóm je príkladom poruchy štruktúry chromozómov. Za jej vznik je zodpovedná vzájomná translokácia, teda typ mutácie, pri ktorej sa dva chromozómy lámu a vymieňajú si navzájom fragmenty svojich ramien.
Filadelfský chromozóm sa vytvorí, keď dôjde k výmene medzi chromozómom 9 a 22. Recipročná translokácia vedie k predĺženiu chromozómu 9 a k jeho skráteniu.
Výsledkom cytogenetického vyšetrenia je prítomnosť chromozómu Philadelphia v bunkách schematicky označená t (9; 22) (q34; q11) - táto skratka označuje výmenu špecifických fragmentov dlhých ramien (q) medzi chromozómami 9 a 22.
Prečo sa tvorí chromozóm Philadelphia?
Aj keď je chromozóm Philadelphia genetickou poruchou, nejde o dedičnú vlastnosť. Filadelfský chromozóm vzniká v dôsledku spontánnej mutácie, ktorá sa vyskytne náhodne - nie je známe, prečo sa vyskytuje u niektorých ľudí a u iných.
Jediným environmentálnym faktorom, o ktorom sa dokázalo, že je spojený so zvýšeným rizikom tvorby filadelfského chromozómu (ako aj iných genómových zmien), je vystavenie ionizujúcemu žiareniu.
Filadelfský chromozóm a neoplastické procesy
Teraz, keď vieme, ako sa vytvára chromozóm Philadelphia, stojí za to sa pýtať: aké sú účinky jeho prítomnosti v bunke? Nahradenie fragmentov chromozómov má, bohužiaľ, okrem zmeny ich vzhľadu aj oveľa vážnejšie následky.
Tu je potrebné poznamenať, že medzi chromozómami sa prenášajú špecifické fragmenty genetického materiálu. V prípade chromozómu Philadelphia sa gén BCR prenáša z chromozómu 22 do oblasti génu ABL, ktorá sa nachádza na chromozóme 9. Týmto spôsobom sa vytvorí takzvaný fúzny gén, to znamená, že sa vytvorí spojením dvoch génov.
Gén ABL patrí do jedinečnej skupiny génov nazývaných protoonkogény. Za normálnych podmienok zostáva jeho funkcia pod neustálym dohľadom - gén je neustále „strážený“, aby sa nadmerne neaktivoval. Kombinácia génov BCR-ABL spôsobuje stratu tejto kontroly. Z ABL sa potom stáva onkogén - teda gén, ktorý vedie k rakovine.
Novo vytvorený gén BCR-ABL vedie k nepretržitej produkcii proteínu, ktorý má obrovský vplyv na aktivitu bunky. Tento proteín vedie k nepretržitému a rýchlemu množeniu buniek, ktoré sú mimo akejkoľvek kontroly. Okrem toho tieto bunky prestávajú prirodzene umierať a stanú sa „nesmrteľnými“.
Tento opis správania buniek si spájame s rakovinou. A to správne, pretože chromozóm Philadelphia je jedným z geneticky podmienených mechanizmov vývoja leukémie.
Tvorba leukémie je spojená s nekontrolovaným množením bielych krviniek. Filadelfský chromozóm prítomný v progenitorových bunkách v kostnej dreni produkuje obrovské množstvo leukocytov, ktoré potom prechádzajú do krvi a môžu napadnúť širokú škálu orgánov.
Najbežnejším typom leukémie spojenej s filadelfským chromozómom je chronická myeloidná leukémia (CML) - filadelfský chromozóm sa zistí u viac ako 90% pacientov s týmto ochorením.
Samotná prítomnosť chromozómu Philadelphia nie je jediným základom pre kvalifikáciu leukémie ako CML, pretože sa môže vyskytnúť aj u iných typov leukémie. Patria sem okrem iného:
- akútna lymfoblastická leukémia (ALL)
- (menej často) akútna myeloidná leukémia (AML)
- leukémia zmiešaného typu
Úloha chromozómu Philadelphia v diagnostike a liečbe leukémií
Objav chromozómu Philadelphia otvoril množstvo možností v diagnostike a terapii leukémií. Diagnóza a klasifikácia typu leukémie je v súčasnosti založená na niekoľkých druhoch výskumu:
- periférny krvný obraz so škvrnou
- a štúdium buniek kostnej drene
Vďaka pokroku v oblasti cytogenetickej diagnostiky (schopnosť pozorovania buniek pod mikroskopom s veľmi veľkým zväčšením) a molekulárnej diagnostiky (priama analýza DNA) sa v prípade podozrenia na leukémiu vykonávajú testy chromozómu Philadelphia aj testy fúzneho génu BCR-ABL. Potvrdenie ich prítomnosti je základom pre diagnostiku chronickej myeloidnej leukémie (CML).
Filadelfský chromozóm, ako už bolo spomenuté, sa dá nájsť aj v iných druhoch leukémie. Je to potom užitočný faktor pri klasifikácii a ovplyvňovaní voľby liečby - špecifický typ leukémie je definovaný ako:
- Ph (Philadelphia) -pozitívne
- alebo Ph-negatívny
Ak je prítomný chromozóm Philadelphia, pacient je zvyčajne vhodný na cielenú liečbu imatinibom a jeho derivátmi (pozri nižšie).
Okrem prielomu v objave vzťahu chromozómových mutácií k vývoju hematologických rakovín vyústil výskum chromozómu Philadelphia a génu BCR-ABL do vývoja moderných cielených metód protirakovinovej terapie.
Vďaka objavu proteínu - produktu génu BCR-ABL, ktorý spôsobuje neustále a nekontrolované množenie buniek, boli vyvinuté nové skupiny liekov. Tento proteín sa nazýva tyrozínkináza a nazývajú sa lieky, ktoré inhibujú jej aktivitu inhibítory tyrozínkinázy.
Imatinib bol prvým blokátorom tyrozínkinázy, ktorý bol uvedený na farmaceutický trh. Zlomovým bodom bolo použitie tohto lieku pri liečbe chronickej myeloidnej leukémie - liek je vysoko účinný a výrazne zlepšuje prognózu pacientov. V súčasnosti je na trhu k dispozícii viac prípravkov s mechanizmom účinku analogickým ako s imatinibom. Používajú sa okrem iného u pacientov, u ktorých imatinib neposkytoval očakávanú odpoveď.
Filadelfská chromozómová cytogenetika je tiež užitočná pri monitorovaní priebehu ochorenia a hodnotení reakcie na liečbu. Pokles počtu buniek s chromozómom Philadelphia v kostnej dreni naznačuje pozitívnu odpoveď na liečbu.
Bibliografia:
- „Chromosom Filadelfia“ I.Majsterek, J.Błasiak, Postępy Biochemii 48 (3), 2002
- „Philadelphia chromozóm v leukemogenéze“ Zhi-Je Kang et.al, Chin J. Cancer. 2016, on-line prístup
- „Dedičstvo chromozómu Philadelphia“ Gary A. Koretzky, J Clin Invest. 2007 1. augusta; 117 (8), online prístup
Prečítajte si viac článkov od tohto autora
